“無細胞蛋白表達”助力VAXCYTE下一代疫苗異軍突起

更新時間：2024-09-24 點擊次數(shù)：237

非天然氨基酸（non-natural amino acid, nnAA）有結(jié)構(gòu)多樣的側(cè)鏈基團，將其插入到蛋白質(zhì)中可賦予蛋白質(zhì)新的化學(xué)性質(zhì)、結(jié)構(gòu)及功能。nnAA插入為生物研究、生物治療學(xué)及合成生物學(xué)提供了新的途徑，在新興領(lǐng)域中應(yīng)用前景廣闊。

除了在抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）中實現(xiàn)定點偶聯(lián)，nnAA插入在其他產(chǎn)品研發(fā)上還帶來了什么突破？今天，讓我們來認識一家國外無細胞公司，了解nnAA插入在新型蛋白疫苗開發(fā)中的應(yīng)用。

Vaxcyte的肺炎球菌疫苗

Vaxcyte是一家疫苗創(chuàng)新公司，致力于設(shè)計高保真廣譜疫苗（high-fidelity and broad-spectrum vaccines）。Vaxcyte分拆自美國生物制藥公司Sutro Biopharma，通過Sutro授權(quán)的無細胞蛋白質(zhì)合成平臺XpressCF、XpressCF+，Vaxcyte能夠克服基于細胞的傳統(tǒng)疫苗開發(fā)方法的局限性，以研發(fā)既能破壞細菌復(fù)雜的防御機制同時保持免疫原性的廣譜疫苗。2023年1月，Vaxcyte在研的24價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV）VAX-24獲得了美國FDA授予的突破性療法稱號?；赩AX-24，Vaxcyte還在開發(fā)針對31種菌株的VAX-31。近期，Vaxcyte宣布VAX-31在1/2期試驗中顯示出與輝瑞旗下產(chǎn)品Prevnar 20相似的安全性，在六個月的評估期內(nèi)，所有劑量的VAX-31都具有良好的耐受性。

Vaxcyte的在研產(chǎn)品管線

目前，雖然輝瑞Prevnar占據(jù)肺炎結(jié)合疫苗統(tǒng)治地位，但Vaxcyte的高價疫苗將贏得更多的市場機會，Vaxcyte的目標(biāo)是撬動全球約70億美元的肺炎球菌疫苗市場。截至2024年9月18日，該公司總市值已超過142億美元。

PCVX Vaxcyte股走勢

無細胞表達位點特異性偶聯(lián)的載體蛋白

在傳統(tǒng)的技術(shù)路線中，高價肺炎疫苗需要更高劑量的載體蛋白。而載體蛋白有抑制性，因此價態(tài)的增加不可避免帶來免疫響應(yīng)的減弱。

Vaxcyte利用Xpress CF+無細胞蛋白質(zhì)合成平臺，將CRM197載體蛋白中特定的賴氨酸選擇性替換為非天然氨基酸pAMF，設(shè)計出新的載體蛋白eCRM。eCRM載體蛋白上的非天然氨基酸 (nnAA)位于主要T細胞表位區(qū)域之外，從而既能實現(xiàn)肺炎球菌多糖與nnAA的位點特異性結(jié)合，又能持續(xù)暴露關(guān)鍵的 T細胞表位，Z大化 T 細胞依賴性免疫反應(yīng)。nnAA的加入可以顯著減少肺炎球菌多糖與載體蛋白的非特異性結(jié)合，從而降低異質(zhì)性。

與傳統(tǒng)隨機偶聯(lián)相比，通過插入nnAA進行多糖抗原與載體蛋白的位點特異性結(jié)合增強了蛋白載體的效力，可以在不影響整體免疫反應(yīng)的情況下使用更少的蛋白質(zhì)載體，添加更多抗原菌株，設(shè)計更加廣譜的候選疫苗。

此外，無細胞技術(shù)在新型疫苗開發(fā)領(lǐng)域的優(yōu)勢還體現(xiàn)在：無細胞技術(shù)可以表達高度復(fù)雜的抗原，擁有設(shè)計和生產(chǎn)難表達抗原的能力；無細胞技術(shù)可以快速應(yīng)對新出現(xiàn)的病原體。